1645年5月，已经丧失了所有地盘的李自成在湖北通山被杀。李自成的死亡非常突然，是死于地方武装之手。由于对继承人的问题没有任何的安排，以至于此时剩下的东西两路农民军立刻陷入群龙无首的局面。
农民军的二号人物刘宗敏被杀、谋士牛金星投降，更是将这支队伍的凝聚力击得粉碎。此时这些农民军成了没娘的孩子，而明清两大集团对这些农民军力量的拉拢也正式开始了。
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1645年5月，已经丧失了所有地盘的李自成在湖北通山被杀。李自成的死亡非常突然，是死于地方武装之手。由于对继承人的问题没有任何的安排，以至于此时剩下的东西两路农民军立刻陷入群龙无首的局面。农民军的二号人物刘宗敏被杀、谋士牛金星投降，更是将这支队伍的凝聚力击得粉碎。此时这些农民军成了没娘的孩子，而明清两大集团对这些农民军力量的拉拢也正式开始了。
此时湖南地区明军的兵力只有2万多军队，根本挡不住农民军，当时此时的农民军已经丧失了一切，根本没有讨价还价的余地，他们不得不与何腾蛟商议联合抗清的事宜。1645年7月，何腾蛟和农民军首领达成了协议。但出于崇祯皇帝的死因和传统教育的影响，何腾蛟等地方大员对这些农民军并不上心，对答应给予的后勤补给也是一再推延。而此时佟养和以不必剃发和提供充足补给为诱饵，劝说湖南的农民军撤往湖北。结果除了王进才和郝摇旗等少数军队继续留在湖南之外，其余农民军将领全部开向湖北投降清廷，15万农民军就一转眼成了伪军。东路农民军彻底瓦解，明清两朝在两湖地区的力量对比发生了大逆转。
二、西路农民军扭转了明清两股力量的对比
李自成的死讯传回了北方，驻守陕北、宁夏一带的农民军也开始向南方撤离，这属于西路军。西路军与之前东路军的行军路线相仿，也是进入了两湖地区，此时满清的动作更为迅速，清廷先后六次招降西路军。但西路军经历李锦和高一功等人没有像东路军将领那样软蛋，他们拒绝了所谓的劝降，并主动联合了南明隆武政权。西路军的总兵力在15万左右，是一直相当有战斗力的军队。但南明方面很多迂腐的文官却说“李贼破北京，罪不可赦，其同党岂可封拜?”他们也不想想，，大明朝从北京败到南京，又从南京一路逃到福建，这些文官还想着剿灭流寇的事情。最后隆武皇帝拍板，决定封李锦为兴国侯，高一功改名为高必正。这两个人组成了南明历史上赫赫有名的忠贞营。
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效忠了南明之后，就可定要为反攻中原出力。1646年春节刚过，南明从湖南兵分两路准备进攻湖北，何腾蛟出岳州进攻湖北省会武昌，另一位大员堵胤锡统帅忠贞营进攻荆州，两军计划在长江北岸会师。何腾蛟对明朝确实是忠心耿耿，但是个人能力确实不怎么样。他在途中遇到了明军败兵，败兵言到“满洲大军已到”。何腾蛟听后立刻下令军队撤退。其实这支清军部队只有区区2000多人。最坑爹的是这些敌情并没有通知正在围攻荆州的忠贞营。这年2月，忠贞营的身后出现了大量的八旗骑兵，忠贞营方面根本没有任何的防备，他们一直认为背后是何腾蛟的友军。最后被城内城外的清军夹击，此战忠贞营损失惨重。
三、无用的君子和有用的小人一再出现
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在南明的历史中，有用的小人和无用的君子这对矛盾体一再出现。1646年7月，湖北的清军主力撤回了北方。何腾蛟决定再次进攻湖北。只可惜行进中的明军只遭到了几百清军骑兵的袭击，就开始疯狂的撤退，他们以为清军主力已到。1647年2月，满清方面为了解决湖南的明军，派出孔有德率兵进攻湖南。孔有德率领的军队大多是都是明朝的厢军，只有30%左右的满洲兵。当时长沙的防御不足，王进才这个原来的农民军首领保护何腾蛟拼死杀出重围，随后撤王衡州。截止当年8月，除了南部的一些城市还在明军的控制之外，湖南北部、中部地区相继沦陷。从1645年开始的两年时间里，本来抓了一手好牌的何腾蛟却输了个底朝天。不但没有收复湖北，反而连湖南老家都赔进去了。