为了维护专权，窦氏安插了大量的党羽，导致朝廷上下都有附臣与亲信。当初，和帝在长安召见窦宪，朝臣甚至议论称之为“万岁”，尚书韩棱愤怒指责道“礼无人臣称万岁之制”，最终才平息了这场闹剧。这一方面说明窦氏权势的贵盛，另一方面也说明当时朝臣趋炎附势的风气。因此，汉和帝执掌政权后，立即开始清理窦氏残党余孽。太尉宋由因为和窦氏结党而被罢免，并最终自杀。其他依仗窦家关系而获得官职的亲朋故旧也统统被罢免回家。
当然，这里也免不了有一些是因为有人携私怨报私仇，而蒙冤至死的。班固，就是其中一例。班固，字孟坚，扶风安陵(令陕西泾阳县南)人，其父班彪为东汉著名历史学家。汉章帝即位后，因“雅好文章”而更加器重班固。汉和帝永元元年(公元89年)，窦宪以车骑将军领兵伐北匈奴，班固随军出发，任中护军，参与军中谋议。汉军出塞三千余里，大败北匈奴，一直追到燕然山，班固因此作《封燕山铭》，刻石记功，史称“燕然勒铭”。
后来的窦宪谋杀汉和帝的案件，本与班固毫无关系，但班固既为窦氏幕府人物，自然遭到株连，因而被免官。但洛阳令种兢因私恨却将班固下狱并致死。值得注意的是，汉和帝了解了这些情况，下诏谴责了种兢公报私仇的恶劣做法，并将害死班固的狱吏处死抵罪，表现出处理事务公平公正、见错必究的精神。
东汉时期，为了加强中央集权，在宫廷内设置了中常侍、黄门侍郎、大黄门、小黄门等宦官职务。他们负责掌管传达皇帝的号令和诏书，阅览尚书进呈的文书。在汉和帝夺回政权的过程中，中常侍钩盾令郑众，直接参与了策划和实施，在论功行赏时，郑众自然是首功。于是，郑众被升迁为大长秋。“长秋”是汉代皇后的宫名，用以名官，称其官署为“长秋寺”。这是皇后近侍官首领，一般由皇帝亲信充任，负责宣达旨意，管理宫中事务。
在进行策勋颁赏的过程中，和帝注意到，郑众总是推辞的多，接受的少，这种谦逊仁爱之心，很得汉和帝的赞赏。因此，汉和帝以后便经常同他讨论国家大事，国家一些大政方针的决策，便较多地掺杂着宦官的力量。所以史书上说“宦官用权自此始矣”!
当然，汉和帝重用宦官，还有一些客观因素。这就是，这时期他所信任、倚重的一些朝臣和宗王或年老体弱，或寿短命微，陆续退出了历史舞台。从永元四年(公元92年)到永元八年(公元96年)的四年间，相继故去的就有：司徒袁安、司空任隗、千乘王刘伉、太傅邓彪，广宗王刘万岁、太尉尹睦、司徒丁鸿、城阳王刘淑、乐成王刘党、陈敬王刘羡等十位朝廷重臣和宗王。
在一举扫平了外戚窦氏集团的势力后，汉和帝开始亲理政事。他每天早起临朝，深夜批阅奏章，从不荒怠政事，从他亲政的所作所为来看，尚不失为一个英明有为的君主。
西北有西域都护班超大破焉耆，西域降附者五十余国;东北有乌桓校尉任尚大破南单于，将辽东收归，改为渤海郡。和帝一朝，曾多次平定过少数民族的叛乱。
和帝当政时期，曾多次下诏赈灾救难、减免赋税、安置流民、勿违农时。
在法制上也主张宽刑。他任用的掌管刑狱的廷尉陈宠，便是一个富于同情心的仁爱之人，每次断案，都依据经典，而“务从宽恕”。
汉和帝对有过失之人，也能根据情况，从宽处理。永元九年(公元97年)，窦太后死后。由于宫廷紧守秘密，汉和帝是梁贵人所生的事实，始终没予公开。太后死后，梁家才敢奏明朝廷，为梁贵人讨一个说法。这时和帝也才知道了自己的身世之谜。但在如何安置窦太后的问题上，三公上奏：“请依光武黜吕太后故事，贬窦太后尊号，不宜合葬先帝。”汉和帝却念对自己的养育之恩，认为“恩不忍离，义不忍亏”，不应有所降黜。于是，不降尊号，谥为章德皇后。而对梁贵人、宋贵人的问题也都妥善安置。梁贵人被追封皇太后。
汉章帝时，居巢侯刘般死，按规定应由长子刘恺袭爵，但为满足父亲的遗愿，他坚持让弟弟刘宪袭封，自己则逃往外地。执政官上奏请示收回刘恺封国，汉章帝嘉其义，特许等待他。
可刘恺始终没有回来，十多年后，执政官又提起此事。对此，侍中贾逵上书说：“孔子曾说：‘能以礼让，治理国家有什么难的呢?’有司没有推究刘恺此举的乐善之心，而是以平常之法加以处理，这样做，恐怕不能助长礼让的风气，成就宽弘的教化啊!”汉和帝深以为然，下诏说：“王法崇善，成人之美。”于是，不仅同意刘宪袭爵，而且征刘恺为郎。
爱民为本：和帝十分体恤民众疾苦，多次诏令理冤狱，恤鳏寡，矜孤弱，薄赋敛，告诫上下官吏认真思考造成天灾人祸的自身原因。他也常常以此自责，如，永元八年(公元96年)京城洛阳地区发生蝗灾，他下诏首先说：“蝗虫之异，殆不虚生，万方有罪，在予一人。”忧民之心，殷殷可见。岭南(今广东地区)出产生龙眼、荔枝，为了满足朝廷需要，往往“十里一置，五里一候，昼夜传送”，经风历险，劳民伤财。唐羌上书，请求停止，和帝批示：“远国珍羞，本以荐奉宗庙，苟有伤害，岂爱民之本?其敕太官勿复受献!”爱民之意，发自肺腑。
选官用贤
汉和帝深感吏制建设对一个政权的重要性，因而非常重视官吏的选拔任用。据统计，他当政时期，曾四次专门下诏纳贤。这既反映出东汉吏制的空虚与堕落，也表现出汉和帝为改变这种现状而做出的积极努力。
从夺回政权到亲理朝政，可以看出汉和帝是一个宽和仁爱的君主，这与他的谥号“和”是吻合的。但作为一个君主，明辨是非，当机立断，更是一个重要的素质，在清除窦氏集团的斗争中，汉和帝做到了这一点;在废立后妃的过程中，这一点也表现得相当充分。
汉和帝渐长以后，前执金吾阴识的女儿被选入后宫。阴氏世为贵戚，再加上年少聪慧，面貌秀丽，让汉和帝倾心于她，在永元八年(公元96年)册立为皇后。不久，汉和帝又把前护羌校尉邓训的女儿邓绥选入后宫。邓氏的祖父为高密侯邓禹，出身于“元功之族”，也为世代权贵之家。但邓氏比阴皇后更加年轻、更加漂亮，特别是性格更加温顺，因此，最得和帝的宠爱，册立邓氏为贵人。
一次，邓贵人偶感风寒，卧床不起，汉和帝连忙命令贵人的家属进宫探视，并允许他们自由出入宫禁。邓贵人就此劝阻和帝说：“宫禁重地，陛下竟许为妾外家出入，恐遭异议，妾不敢蒙此厚恩。”和帝不禁赞叹道：“其他人以见亲属为荣，贵人反以为忧，识见真非常人可及!”于是，对邓贵人更加宠爱。这引起了阴皇后的嫉妒，发狠道：“他日我若得志，必使邓氏再无遗类!”宫中侍女平常受到邓贵人许多恩惠，将阴皇后的话传给了贵人。邓贵人见不容于皇后，流泪说道：“我平常敬奉皇后，小心有加，尚不见容，日后怎能和好相处。与其将来受祸，还不如今日绝命，也可以上报帝恩，中免族祸，死也无恨了!”说毕，要饮药自杀。邓贵人说这番话时，适逢宫人赵玉在旁，慌忙劝阻。事情真相渐为汉和帝知晓，汉和帝除对阴后疏远一层外，又加憎恨，遂有了废立皇后的打算。
永元十四年(公元93年)，有人告发阴皇后私为巫蛊，咒诅皇上。汉和帝令中常侍张慎草草审讯，随即定案，册废阴皇后，令迁居桐宫。阴皇后在桐宫中悲愤难忍，不久死去。废阴皇后以后，汉和帝想立即立邓贵人为后。邓贵人起初不从，称病不起，然而和帝决心已下，非她莫属，经过几个月的推推让让，邓氏终于即皇后位。
本来就体弱多病的刘肇，到二十七岁这一年，终于熬不住了。元兴元年(公元105年)冬十二月辛未，汉和帝在京都洛阳章德前殿去世。次年，葬于慎陵(今河南孟津)。谥号“孝和”，庙号“穆宗”。
汉和帝死时，尚未及立太子。阴皇后、邓皇后均未有子嗣，后宫嫔妃所生子，前后夭折了十几个。因此，往往视宫中为凶地，以后所生皇子均由奶娘抱出宫外，寄养民间。等到汉和帝驾崩，群臣一时也难以尽寻皇子下落。最后，由邓皇后提供线索，只找到了宫女所生的两个皇子，长者刘胜八岁，素有痼疾，未便迎立;少子刘隆，出生才百日，乃即令迎入，立为太子，当夜即位，尊邓后为邓太后，是为汉殇帝。不到半月，即到明年，于是改元延平。因殇帝尚在襁褓之中，只能由邓太后临朝听政。